Frauke Heiligenstadt ist seit 1982 Mitglied der SPD. Seit 2003 ist sie Mitglied des Vorstandes des SPD-Bezirks Hannover, seit 2019 Vorsitzende des SPD-Unterbezirks Northeim-Einbeck. Von 1986 bis 2011 war sie Mitglied im Ortsrat Gillersheim, von 1999 bis 2006 Ortsbürgermeisterin. Von 1991 bis 2013 gehörte sie dem Gemeinderat von Katlenburg-Lindau an, von 1996 bis 2011 war sie Beigeordnete und von 2006 bis 2011 stellvertretende Bürgermeisterin. Seit 2006 ist sie Mitglied des Kreistages des Landkreises Northeimund seit 2018 dessen Vorsitzende.

Für den Wahlkreis Northeim gehörte Frauke Heiligenstadt von 2003 bis 2021 dem Niedersächsischen Landtag an. Dort war sie bis 2013 Bildungspolitische Sprecherin der SPD-Landtagsfraktion. Von 2017 bis 2021 war sie Sprecherin für Haushalts- und Finanzpolitik. Von 2013 bis 2017 war Frauke Heiligenstadt Niedersächsische Kultusministerin im Kabinett Weil I, Mitglied des Bundesrates und Vorsitzende des Stiftungsrates der „Stiftung niedersächsische Gedenkstätten“ in Celle.

Bei der Bundestagswahl 2021 gewann Frauke Heiligenstadt das Direktmandat im Wahlkreis Goslar – Northeim – Osterode und gehört damit dem 20. Deutschen Bundestag an. Ihr Landtagsmandat legte sie nieder.